פורמולציה
IVIVC
פרה-קליני
המצב
שלושה אבות טיפוס, מחקר PK פרה-קליני על כל אחד, והחלטה שצריכה ליפול לפני שמתחייבים לאצוות הטוקסיקולוגיה.
מה אנחנו עושים
- דירוג לפי חשיפה in vivo, לא לפי המסה בלבד
- הפרדה בין הבדלים אמיתיים לרעש של המחקר
- בניית הקורלציה בין המסה לחשיפה, ובחינתה
מה מקבלים
- המלצה מדורגת, עם הנימוק
- מפרטי המסה שמגובים בחשיפה
- קורלציה ראשונה שממשיכה איתכם לפיתוח הקליני
הבסיס הרגולטורי
במוצרים פומיים בשחרור מורחב, הנחיית ה-FDA מאפשרת ל-IVIVC שבוססה על נתונים בבני אדם לתמוך בוויתור על מחקר ביו-אקוויוולנטיות בעת שינוי בפורמולציה, בתהליך או באתר הייצור. דירוג אבות הטיפוס לפי חשיפה in vivo בשלב מוקדם מכין את הקרקע לכך.
FDA, Extended Release Oral Dosage Forms: IVIVC
טרנסלציוני
המחקר הראשון באדם
IND / CTA
המצב
מודל החיה עובד והטוקסיקולוגיה ב-GLP הושלמה. עכשיו צריך להגן על מנת הפתיחה ב-IND או ב-CTA.
מה אנחנו עושים
- חיזוי ה-PK באדם באלומטריה וב-PBPK, ויישוב ביניהם
- זיהוי הגורם המניע: שיא, AUC, או זמן מעל סף
- תרגום לפי חשיפה, לא לפי מנה
מה מקבלים
- פרופיל חזוי באדם, עם ההנחות
- מנת פתיחה והסלמה, עם הרציונל
- לוח דגימות לשלב I שבאמת מזין את המודל
הבסיס הרגולטורי
מנת הפתיחה היא מהדברים הראשונים שבוחן מעריך. רציונל שקשור לחשיפות בטוקסיקולוגיה קל להגנה הרבה יותר ממקדם סקיילינג ללא הסבר.
FDA, Estimating the Maximum Safe Starting Dose
פרמקוקינטיקה אוכלוסייתית
PK/PD
שלב 2
המצב
המחקר הראשון באדם הושלם. נתוני המנה היחידה והמנות החוזרות בעלייה הדרגתית הגיעו, ועכשיו צריך לבחור את המנה לשלב 2 ולהצדיק אותה.
מה אנחנו עושים
- אפיון הפרופיל הפרמקוקינטי לאורך טווח המנות
- זיהוי מקורות השונות שבאמת משנים
- סימולציה של מנות מועמדות מול יעד החשיפה
מה מקבלים
- מודל פרמקוקינטיקה אוכלוסייתית, עם הקווריאטים מתועדים
- המנה המומלצת לשלב 2, עם הסימולציות שמאחוריה
- תוכנית דגימות לשלב 2 שממשיכה להזין את המודל
הבסיס הרגולטורי
הנחיית ה-FDA לפרמקוקינטיקה אוכלוסייתית מתארת שימוש בניתוח אוכלוסייתי לזיהוי הגורמים שמסבירים את השונות בחשיפה ולהכוונת המינון. כשמיישמים אותו על נתוני המחקר הראשון באדם, המנה לשלב 2 מקבלת בסיס כמותי ולא נשענת על סבילות בלבד.
FDA, Population Pharmacokinetics
PBPK
DDI
אוכלוסיות מיוחדות
המצב
תרופות נלוות ואי-ספיקת איברים בדרך. מחקר ייעודי לכל תרחיש הוא איטי, יקר, ואולי מיותר.
מה אנחנו עושים
- בניית מודל PBPK מנתוני in vitro ומנתונים קליניים
- אימות מול נתונים שהמודל מעולם לא כויל אליהם
- סימולציה של האינטראקציות ושל האוכלוסיות המיוחדות
מה מקבלים
- מודל מתוקף, עם תיעוד הכיול
- יחסי חשיפה חזויים לכל תרחיש
- דירוג של המחקרים שעדיין נחוצים
הבסיס הרגולטורי
לפי ICH M12, PBPK יכול לחזות אינטראקציות שלא נבדקו קלינית, ובמקרים מסוימים להחליף מחקר קליני ייעודי. המודל צריך להיות מאומת מול נתונים קליניים לפני שמסתמכים עליו.
ICH M12, Drug Interaction Studies
חשיפה-תגובה
פרמקוקינטיקה אוכלוסייתית
הגשה
המצב
מנה עבדה בשלב II. בהגשה צריך להראות שזו המנה הנכונה, גם למטופלים בקצוות ההתפלגות.
מה אנחנו עושים
- מידול החשיפה והקווריאטים שבאמת מסבירים אותה
- קישור החשיפה ליעילות ולבטיחות
- בחינת החלופות שלא נבחרו
מה מקבלים
- דוחות popPK וחשיפה-תגובה ברמת הגשה
- הצדקת המנה, והראיות שמאחורי התווית
- תשובות לשאלות המינון שבוחן יעלה
הבסיס הרגולטורי
הצדקת המנה היא סיבה חוזרת לשאלות רגולטוריות ולהתחייבויות לאחר אישור. כשהניתוח מתוכנן מראש, הוא עונה עליהן לפני שהן נשאלות.
FDA, Exposure-Response Relationships
ילדים
אקסטרפולציה
תכנון מחקר
המצב
נדרשת תוכנית פיתוח לילדים, אבל גיוס ילדים הוא איטי, יקר ומוגבל אתית.
מה אנחנו עושים
- הערכה עד כמה המחלה, החשיפה והתגובה ניתנות לאקסטרפולציה
- סקיילינג של ה-PK לגיל ולמסת גוף, בהתחשב בהתבגרות
- סימולציית מנות לפי קבוצות גיל מול יעד המבוגרים
מה מקבלים
- רציונל לאקסטרפולציה, עם אי-הוודאות שנותרה
- מנות לפי קבוצות גיל, עם הסימולציות
- תכנון מחקר בהיקף שעונה על מה שנותר
הבסיס הרגולטורי
ICH E11A מגדיר עד כמה אפשר להחיל אקסטרפולציה לילדים ומה עדיין צריך לאסוף. E11(R1) מבקש להעלות את הגישה מול הרשויות בשלב מוקדם.
ICH E11A, Pediatric Extrapolation
